投资者对III期临床试验的疑问，是国产新冠药必须回答的

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文｜《财经》记者 凌馨 辛颖

编辑｜王小

2022年5月23日晚间，君实生物(688180.SH)发布公告称，公司旗下的新冠治疗药物“VV116”对比辉瑞的新冠特效药PAXLOVID（奈玛特韦片/利托那韦片）用于轻中度新冠肺炎早期治疗的III期注册临床研究达到方案预设的主要终点。公司将于近期与监管部门沟通，递交上市申请。

图/君实生物公告

这一利好消息下，君实生物股价却应声大跌。截至5月24日收盘君实生物A股跌停，跌幅达20%，收盘价85.60元。

“获利回吐。”一位投资界人士对《财经·大健康》分析，此次VV116与PAXLOVID的头对头试验结果即将公开，让部分短线炒作者担心“利好出尽”。

截至5月24日收盘，君实生物A股市值681.29亿元，与前一日相比，蒸发了约161亿元。截至3月31日，君实生物共计有A股股东3.37万户，也就是说这一日之间蒸发的市值相当于股东户均浮亏约48万元。

尽管从已公开的临床试验数据来看，君实生物的VV116是国产新冠口服药中，距离获批最近的。然而，“对比新冠药获批后，估算为辉瑞带来市值增长500亿美元—600亿美元，君实生物现在的股价已经很高了。”一位医药行业分析师说。

市值波动的背后，是业界对于VV116的临床试验细节的诸多疑问，答案还有待于更详细的临床试验结果披露。

试验设计不完善？

君实生物公告显示，对比VV116与辉瑞PAXLOVID疗效的III期临床研究，支撑了其申请新药上市的决定。

一位接近VV116研发机构的人士向《财经·大健康》表示，VV116此次对照试验的进度，比他预想的提前了一周。不过，“他们是早就决定了要做针对奥密克戎的临床试验的，进展快也正常”。

这是一个多中心、单盲、随机、对照的III期临床研究，主要对比两款药用于轻中度新冠患者早期治疗的有效性和安全性。上海交通大学医学院附属瑞金医院宁光院士主持研究，实际入组822例患者。

一份在投资界流传的会议纪要称，根据最初的设计，该试验应入组400多名患者，主要为在60岁以上、有基础疾病、有新冠肺炎症状者。考虑单中心结果的可信度及外界因素对试验的影响，后期又有其他医院加入试验，入组患者也增至800多人。受邀参与此次会议的，据称是瑞金医院一位资深呼吸科专家，他的同事直接参与了临床研究。

对君实生物此次对照试验的设计细节，业界质疑声颇多。“辉瑞的多中心临床做了2000多例，这已经算是少的。已经有药品上市的情况下，后来者的试验量应该更大。”病毒学家常荣山对《财经·大健康》说。

更大的疑问在于，这是一项单盲试验，相对随机双盲试验，没有那么强的说服力。就“为何选择单盲试验”等问题，君实生物截至发稿暂未作回复。

前述会议纪要对这一问题做了解释：选择单盲的主要原因是加快试验进度。因为双盲设计需要把药剂、标签做得一模一样，“要做很多试验前准备，来不及”。

4月29日，君实生物曾公告VV116临床试验的进展称，对照PAXLOVID的试验已完成首例患者入组及给药。但据前述会议纪要介绍，实际上，大部分临床试验工作在4月底就接近尾声。

另外，这一试验主要研究终点为“至持续临床恢复的时间”，次要研究终点包括“截至第28天发生COVID-19进展（定义为进展为重度/危重COVID-19或全因死亡）的受试者百分比”等。

根据国家药审中心的指导原则，新冠药物研发首选住院/死亡率作为主要终点，而君实生物此次选择的主要终点为“至持续临床恢复的时间”。对此，业界亦有疑问。

上述接近V116研发机构人士称，“据我所知，针对重症的试验是一定会做的。主要问题是奥密克戎的重症患者本来就少，入组比较难。”

前述纪要显示，本轮由奥密克戎引发的疫情中，感染总数四五十万的情况下，重症病人也只有七八百例。一份VV116和安慰剂的对照试验结果也称，“因为整个样本都没有出现重症反应，因此暂无重症改善数据。”

一家券商医药行业首席分析师介绍，VV116与PAXLOVID的对照试验，原本由研究者发起，后期转为临床III期试验。

最有希望获批？

君实生物、真实生物和开拓药业的三款新冠口服药，目前都已进入III期临床试验阶段。上述医药行业分析师认为，能否获批关键还是要看监管部门如何看临床结果。

在一位一级市场投资人士看来，VV116已经是目前最有希望的国产新冠口服药。“全球那么多老药被证明对新冠病毒是无效的，VV116至少已经被证实对新冠病毒有效”。

VV116其实与已经在美国获批的新冠注射剂瑞德西韦相近。药物中间体生产企业富祥药业(300497.SZ)曾在投资者互动平台表示，根据已公布的瑞德西韦和VV116产品生产工艺路线，VV116是基于瑞德西韦进行了结构改造从而得到的。

前述接近研发机构人士证实了这一点。他表示，VV116最大的突破，就是把瑞德西韦由一款注射剂改成了口服药。“它们都属于前药，都要让人体吸收代谢成为核苷再发挥作用。”

根据吉利德披露的数据，瑞德西韦及其仿制药自2020年获批以来，被用于全球1100万名患者，这与辉瑞在2022年一季度600万疗程的预期销量存在较大差距。“它的主要问题是需要去医院注射，用起来不方便。”美国宾夕法尼亚大学副教授张洪涛对《财经·大健康》分析。

“瑞德西韦在美国一直在用，而且它的适应症范围是最广的。”前述一级市场投资人相信，突破了剂型阻碍后，VV116这样的核苷类药物仍有市场。

其实，最先公布国产新冠药III期临床试验数据的是开拓药业。其新冠口服药普克鲁胺治疗轻中症非住院新冠患者，4月6日，开拓药业公布的III期临床试验关键数据称，可改善新冠相关症状，包括发热、气短、咳嗽，改善持续优于对照组到至少第28天。

不过，开拓药业并未在第一时间公布全人群III期临床试验是否达到主要终点，这在业内人士看来可能是一种信号，也将成为影响其最终能否获批上市的关键。

5月24日，一位开拓药业相关人士对《财经·大健康》表示，“和国内监管部门的沟通一直在进行。我们希望能有多种机制的药物获批，这样就应对（新冠）可以更游刃有余”。同时，开拓药业也积极推进向美国及其他国家和地区的国家药物监管机构申请紧急用药使用授权（EUA）许可。

最神秘的还是真实生物新冠口服药阿兹夫定，尚未公布III期临床试验结果，却已带动起资本市场的高潮。从4月26日起，新华制药连续10个交易日一字涨停板，就是因为其宣布成为真实生物阿兹夫定等产品在中国及经双方同意的其他国家的产品生产商和经销商。

虽然新华制药特别澄清，阿兹夫定治疗新冠的临床试验结果尚未公开发布，此适应症尚未获得国家药监局批准。

VV116的阻碍是什么？

由于君实尚未披露头对头试验详细数据，VV116究竟是“优于”还是“不劣于”辉瑞的PAXLOVID尚不可知。不过，六天前公开的另一组试验数据，曾让君实生物的股价涨了一波。

5月18日，国际学术期刊《Emerging Microbes & Infections》在线发表了相关结果，这是一组VV116与安慰剂的对照试验，于3月在上海公共卫生医学中心完成首例给药。

该研究显示，首次核酸检测阳性5日内使用VV116的奥密克戎感染患者，其核酸转阴时间为8.56天，小于安慰剂组的11.13天（缩短3天）。

PAXLOVID同样在中国做过与安慰剂的对照研究。深圳第三医院对37名患者使用该药，发现他们的病毒转阴时间为9.92天，对照组为12.17天（缩短2.25天）。

同为对照安慰剂的试验，VV116缩短患者转阴时间，比PAXLOVID快了0.75天，似乎更优。君实生物股价在5月19日一天内上涨了7.69%。

这一波上涨似乎预支了二级市场对君实生物股价的期待，上述投资界人士评价5月24日的大跌是，“获利回吐”。

君实生物的主营业务为创新药物的发现和开发，以及在全球范围内的临床研发和商业化。2022年一季度，君实生物实现营业收入6.3亿元，净利润依旧为负，亏损3.96亿元。

VV116是一款核苷类药物，由君实生物控股子公司上海君拓生物医药科技有限公司与苏州旺山旺水生物医药有限公司合作开发。

VV116真正的阻碍可能在于核苷类药物的肝毒性。“它的毒性是永久性，不能随停药缓解，所以有肝肾基础病的老人，包括感染新冠后出现肝衰竭症状的患者，都不适用这类药。”常荣山提醒。

辉瑞PAXLOVID同样有副作用。香港医院药剂师学会会长崔俊明曾提醒，该药与一种降胆固醇的药物同服，可能会引致肌肉痛甚至横纹肌溶解，后者是可能会危及生命的一种不良反应。此外还有肾毒性，严重肝或肾功能不全者都不建议服用。

“不用纠结那么多。”前述一级市场投资人说，“现在辉瑞的PAXLOVID一盒2300元，还是比较贵的。只要证实了国产药有效，价格也合理，还是有市场空间的。”

5月上旬，在乌兹别克斯坦召开的新闻发布会上，VV116定价为每疗程185美元，折合人民币约1234元。其在2021年底已经在乌兹别克斯坦获得了应急使用授权（EUA）。

5月19日，海正药业发布公告称，其与君实生物就 VV116的产品加工、生产、国际注册、市场开发等领域建立战略合作关系。

对VV116在国内的定价，上述一级市场投资人士推测，“可能要比国外打个对折，五六百左右。传染病用药第一批都是政府采购，定价的同时约定采购量，这一阶段定价后短期内就不会变了。”

国产新冠口服药能否通过价格优势带来市场增量，也是投资者期待的。

上述医药行业分析师参照此前流感药物奥司他韦，2019年销售额达60亿元，估算开单量最多能达到1亿人次。新冠口服药如果能够达到相同的适用场景，年两三千万的开单量应该是可以实现的。不过，用量上升后，降价肯定也会非常快，尤其在国家集采的背景下。

“另一面就是，口服药普及后，可能会降低大家对新冠病毒的防范，反而导致感染增加，药物使用场景也会增加，这在流感特效药发展上也有相同的轨迹。”前述一级市场投资人士说。

（赵天宇对本文亦有贡献）

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